从毒草到神药,二甲双胍的世纪沉浮 | Dr. Why医学志

2020-04-28 03:37:17

中世纪的欧洲,在很多泥泞而昏暗的小巷里,无家可归又身患瘟疫的人们,希望一种神奇的草能够将他们从死神那里拉回来。这种草有一个俗气的名字,叫山羊豆,同时也有一个浪漫的名字,叫法国丁香[1]。


山羊豆(Galega officinalis)


这种草当然治不了瘟疫,因为它是一种毒草。


然而,山羊豆又注定不是一种平凡的草。因为它和一种广泛使用的降糖 “神药”,二甲双胍有着密不可分的关系。故事就从这里开始了。


毒草与神药


1656年,一位叫Culpeper的英国植物学家兼医生,在他的一篇论文中首次描述道:山羊豆具有降血糖、治疗多尿症等的抗糖尿病作用[2]。


然而,那个时候,发现胰腺对血糖有调控作用的两位科学家,约瑟夫•冯梅林和奥斯卡•闵科夫斯基都还没有出生,人类对糖尿病的理解几乎还是一片空白。



1891年,山羊豆被当做牧草引入美国。然而,不幸的是,一户牧民发现他家的牲口在吃了这种植物之后,出现了肺水肿、低血压、麻痹甚至死亡。这很快就让山羊豆被列为有毒植物[3]。山羊豆的医学价值仿佛就此搁浅了。


又过了几十年,科学家们开始认识并合成出胍类物质。渐渐地,人们发现,原来山羊豆中也富含胍类物质,而其中的山羊豆碱(galegine),又叫异戊烯胍,正是导致牲口死亡的罪魁祸首,因为它能剧烈地降低血糖[1]。


山羊豆碱结构式


于是,科学家们开始在动物身上试验山羊豆碱的糖尿病治疗效果,但毫无疑问都失败了。原因是:山羊豆碱的毒性太大了!


1922年,爱尔兰化学家Emil Alphose Werner和James Bell首次合成出二甲双胍[4]。


1929年,德国的科学家们发现,包括二甲双胍在内的双胍类物质,可以降低兔子和狗的血糖水平[5,6]。更重要的是,科学家们发现,二甲双胍在所有试验过的胍类物质中毒性最低[6]。


故事讲到这里,似乎二甲双胍作为降糖药应该呼之欲出了。然而,不要忘了,在那个时候,胰岛素刚刚问世,班廷还沉浸在诺奖的喜悦中,人们把攻克糖尿病的希望都寄托在了胰岛素上。在这个时间点上,二甲双胍依然是沉默而不受人重视的。



时间到了1945年,一种叫做氯胍(paludrine)的抗疟疾药诞生了[7]。因为它长得跟山羊豆碱很像,于是就有科学家拿它在动物身上做实验,研究它的降糖作用。结果不出所料,氯胍确实有降低血糖的作用[8]。


时空又转化到了1949年的菲律宾,一位叫Garcia的菲律宾医生报道称,采用一种新合成的多亚甲基双胍物质,Flumamine,不但能治疗地方性疟疾,还可以在24小时内缓解流感患者的症状,但是有不少流感患者在接受Flumamine治疗时,会出现严重的低血糖[9]。


历史总会出现很奇妙的瞬间。这个报道在几年之后影响到了一位法国的医生兼临床药理学家,让·斯特恩(Jean Sterne)。


让·斯特恩(Jean Sterne)


1956年,让·斯特恩受Garcia医生的启发,重新评估了过去几十年基于胍类物质的降糖研究,包括剂量、降糖活性和毒性问题,并在动物模型中,试验了很多种胍类物质的降糖效果,最终发现二甲双胍的毒性最低,而且也有较好的降糖效果[3]。


让·斯特恩还说服了法国一家医院的一位医生跟他合作,开展二甲双胍治疗糖尿病的临床研究。


他们发现,有些成人糖尿病患者,可以直接用二甲双胍代替胰岛素治疗;有些患者采用二甲双胍治疗后,对胰岛素的需求降低了;但对于青少年糖尿病患者,二甲双胍治疗并不能替代胰岛素治疗[3]。


1957年让·斯特恩发表了一篇简短的报道[10],向世界宣布二甲双胍可以用作糖尿病治疗药物并给它起了一个新名字叫格华止(Glucophage),意思是“葡萄糖吞噬者”


同一年,格华止作为百时美施贵宝旗下的产品,在法国获得上市批准。第二年,格华止在英国上市。


终于,二甲双胍进入了大众的视野。


兄弟相残,逆袭成王


伟大总是一波三折!


二甲双胍刚进入市场,就遇上了 “自家兄弟”的围追堵截。1957年,Ungar就发表文章称苯乙双胍也有很好的降糖效果[11]。次年,Mehnert又指出丁双胍也有很好的降糖作用[12]。


之后,在许多临床试验中[13,14],人们发现在各种胍类物质中,苯乙双胍治疗成人糖尿病患者的降糖效果是最好的,这就让苯乙双胍顺利进入美国市场,成为双胍类降糖药的“老大”。


而此时的二甲双胍只是占据了欧洲的一小部分市场,它在很长一段时间内,都活在“大哥”苯乙双胍的阴影下。



不过,十几年后,剧情发生了反转。人们发现,苯乙双胍和丁双胍会引起严重的乳酸中毒[15],这就导致苯乙双胍在1978年从美国市场中撤出,在此期间,欧洲的大部分市场也暂停苯乙双胍和丁双胍。


尽管二甲双胍乳酸中毒的发生几率要低很多,而且大部分病例可能是肾功能障碍造成的[16];尽管临床试验显示,二甲双胍有着良好的耐受性、能长期控制血糖且不会导致患者体重增加[17]。


但是,只因为它也是双胍类药物,二甲双胍还是受到了“自家兄弟”的牵连,前途渺茫。


二甲双胍的下一次转折来自历史神之交汇。


1979年由英国医生哈罗德·西姆沃斯(Harold Himsworth)提出的糖尿病现代分型成为国际共识[18],人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖型的,而二甲双胍在抑制胰岛素抵抗方面表现优异[19]。


糖尿病现代分型的奠基人——哈罗德·西姆沃斯(Harold Himsworth)


于是,二甲双胍东山再起。


1986年,Lipha制药公司采取特殊的战略措施,推动美国FDA对二甲双胍展开彻底的重新评估[3]。


之后一系列的临床试验证据都表明,二甲双胍有着很好的安全性和降糖效果,这才让二甲双胍撇清了与苯乙双胍的关系。


在1994年,二甲双胍获得FDA批准,进入美国市场!


随后,好消息接踵而来。1998年,在《柳叶刀》杂志上公布的英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)数据显示,在平均持续时间10.7年的随机对照试验中,相比于其他治疗方式(仅控制饮食、磺脲类药物、胰岛素),二甲双胍治疗不但能降低血糖、不会导致体重增加,还可以降低心血管疾病风险、提高总体生存率[20]。


至此,二甲双胍终于一改往日的凄惨命运,一路平步青云登上了神坛。


2005年,国际糖尿病联盟(IDF)建议将二甲双胍作为2型糖尿病的初始降糖药物[21]。


2011年,二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物清单[22]。


如今,二甲双胍已经成为全世界处方量最大的口服降糖药,它的“神药”地位也无可撼动!


降糖的独门秘籍


尽管二甲双胍从上市到现在已经走过了一个甲子,但它的降糖机制依然是当下研究的热点,因为人们还没有彻底搞明白它的“独门秘籍”。


现在,人们普遍认为二甲双胍主要是通过抑制肝糖异生、促进外周葡萄糖利用来发挥降糖效应的[23]。此外,科学家们还发现二甲双胍可以通过激活胰高血糖素样肽1(GLP-1),来改善血糖平衡[24]。


最近几年,肠道微生物在二甲双胍的降糖作用也不断被提及。科学家们发现,二甲双胍可以调节肠道微生物的组成,增加小肠上段乳酸菌的数量,进而提高小肠粘膜上的钠-葡萄糖共转运载体(SGLT-1)的表达,SGLT-1不但能促进小肠对葡萄糖的吸收,还可以促进GLP-1的分泌和释放,从而调节肝脏中葡萄糖的合成,维持机体血糖水平的稳定[25]。


令人眼花缭乱的二甲双胍功能和机制


上面的这些简单概括,看起来很容易。但实际上,关于二甲双胍降糖机制的探索,科学家们做了非常非常多的研究。


1994年,Wilcock和Bailey用C14标记的二甲双胍,在小鼠中证明,二甲双胍在胃肠道、肾脏和肝脏中积聚,并且发现,肝脏中二甲双胍的浓度远远高于血液循环和其他器官中的浓度[26]。


后来科学家们发现,二甲双胍经口服之后,进入肠道,在肠细胞表面的Oct1蛋白转运到组织间液中[27],肝脏中二甲双胍的吸收则主要是借助Oct1,提高了肝脏中二甲双胍的浓度[27]。而肾脏则是借助Oct2把多余的二甲双胍排除到尿液中[23]。


科学界普遍认为二甲双胍对线粒体的作用是它的多种药效的基础。2000年,科学家们发现,二甲双胍通过温和而又特异性地抑制线粒体中的NADH,影响线粒体的氧化磷酸化[28]。


二甲双胍对NADH的抑制作用,导致细胞中的能量载体ATP减少,而ATP的两个兄弟ADP和AMP增加,这就让三兄弟的比率(AMP/ATP和ADP/ATP)上调,进而激活了一种叫做AMPK的蛋白,它是脂质和葡萄糖代谢调节的关键酶[29]。


2001年,来自默克研究实验室的Gaochao Zhou等人发现,二甲双胍激活肝细胞中的AMPK,抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化。而且,他们还采用高通量筛选技术,从1万多个小分子中筛选得到了一个新型的AMPK抑制剂,也就是化合物C。在实验中,化合物C削弱了二甲双胍的作用[30]。所以,他们认为AMPK是二甲双胍发挥降糖作用的关键


2005年,哈佛医学院的研究人员发现,一种叫做LKB1的蛋白,可以磷酸化并激活AMPK。LKB1缺失的小鼠肝脏中,AMPK活性几乎完全丧失,导致小鼠出现高血糖、糖异生增加、脂肪生成基因表达增加,即使再使用二甲双胍,也不能发挥降糖作用了[31]。这也再次说明,AMPK是二甲双胍发挥降糖作用所必须的


二甲双胍诱导的肝葡萄糖输出抑制分子机制(Dr.Why 假装看懂了)


之后,科学家们又围绕AMPK途径开展了大量的研究,给出了各种各样的分子机制,来解释二甲双胍的降糖作用。


然而,在过去的几年里,科学界对二甲双胍的AMPK降糖途径产生了分歧。因为,尽管二甲双胍会激活AMPK,但这不能解释二甲双胍的全部疗效。


2010年,法国的科研团队发现,肝脏中缺乏AMPK催化亚基和LKB1基因敲除的小鼠,在使用二甲双胍治疗后,血糖水平与野生型小鼠相当[32]。也就是说,即使是没有了AMPK和LKB1,二甲双胍依然可以发挥降糖作用,这就意味着AMPK、LKB1并不是二甲双胍抑制肝脏葡萄糖产生的唯一途径,而是存在AMPK非依赖途径


目前,关于二甲双胍降糖AMPK依赖/非依赖途径的研究还在如火如荼地进行着,相信终有一天,科学家们能找到二甲双胍降糖的“独门秘籍”。


不能保护心血管的降糖药不是好抗癌药


毫无疑问,2型糖尿病与多种心血管疾病有关。因为苯乙双胍和丁双胍的乳酸中毒风险,二甲双胍也曾被禁止用于心力衰竭患者。


但是,UKPDS的结果很好地证明了,对需要强化血糖控制的糖尿病患者来说,二甲双胍的效果要比磺脲类药物或胰岛素更有效,它可以让全因死亡率和糖尿病相关死亡率分别降低36%和42%,而且,它也让心肌梗死发生率显著降低[20]。10年之后的随访研究发现,心肌梗死事件发生率依然很低[33]。


此外,在其他的一些临床试验中,急性冠状动脉综合征糖尿病患者或慢性心衰糖尿病患者,采用二甲双胍治疗要比其他疗法的短期或长期预后效果更好[23]。


鉴于这些临床试验结果,2014年,美国糖尿病协会临床指南推荐二甲双胍作为心力衰竭糖尿病患者的一线治疗药物[34]。



2型糖尿病不光与心血管疾病有关,还有多种癌症发生率增加密切相关。虽然具体的机制还不清楚,但这并不影响二甲双胍在糖尿病和癌症两个领域中的地位。


2005年,邓迪大学研究人员分析了苏格兰地区31万人的数据发现,与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比,使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的癌症负担显著降低[35]。


这篇刊登在《BMJ》杂志上的论文开创了二甲双胍抗癌作用研究的先河。随后有大量的研究集中在这一领域,其中有一些是流行病学研究,比如,2014年的一项荟萃分析也得到了类似的结论:二甲双胍的使用与糖尿病患者的癌症风险和死亡率降低有关[36]。


另一些则是基础研究,比如,2008年,科学家发现二甲双胍激活LKB1/AMPK,可以抑制mTORC1信号传导,显著延缓小鼠肿瘤的发生[37]。


这些研究都在指向二甲双胍的抗癌作用。但二甲双胍究竟是否有抗癌活性,终究还是需要临床试验来验证。


目前,关于二甲双胍治疗癌症的临床试验正在开展,但实验结果并不尽人意。例如,刊登在《柳叶刀》杂志上的一篇论文显示,在一项双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验中,添加常规糖尿病治疗剂量的二甲双胍,并没有改善吉西他滨和厄洛替尼治疗晚期胰腺癌的效果[38]。


即便如此,二甲双胍用于癌症预防或治疗的概念还是极具吸引力。因为,与那些常用的抗肿瘤药物相比,二甲双胍既便宜又有良好的耐受性


当然,需要看到的一个问题是,由于大多数涉及二甲双胍抗肿瘤活性的实验中,二甲双胍的使用量要远高于糖尿病患者血清中的二甲双胍水平。因此,在二甲双胍治疗癌症的探索中,采用新的给药策略,比如用静脉注射而不是口服给药,或者研发新的双胍类药物,都不失为未来的研究方向[23]。期待二甲双胍这个“老药”能在新的领域中再次焕发出活力!


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